El Agente 47 se ha retirado a una iglesia en Sicilia a buscar paz. Durante su tiempo en la iglesia, él trabaja como jardinero para elsacerdote, el Padre Vittorio. 47 ve al Padre Vittorio como su mejor amigo y mentor, asistiendo regularmente a confesar sus pecados. El sacerdote entiende que 47 ha matado a muchos, pero cree que es bueno en el corazón.

Un día, después de confesarse, el Padre Vittorio es secuestrado y es dejada una nota de rescate para 47, exigiendo 500.000 dólares en dos días. 47 decide volver a su antiguo trabajo como asesino para localizar al Padre Vittorio. Se pone en contacto con su agencia, que lo creían muerto, y hace un trato con su contacto, Diana. Trabajará para ellos si la agencia le puede ayudar a localizar al Padre Vittorio. Ellos aceptan la oferta.

Diana informa a 47 que el Padre Vittorio fue secuestrado por un capo mafioso siciliano llamado Giuseppe Giuliano. El hombre tiene preso al sacerdote en una celda en su mansión, en Villa Borghese. 47 se infiltra y mata a Giuliano, pero no encuentra a su amigo. Más tarde le dicen que una imagen de satélite muestra que el Padre Vittorio fue llevado por "tipos uniformados con aspecto de rusos".

47 trabaja con la Agencia para pagar su intento de encontrar a Vittorio. Después de que ambas partes están satisfechas de que el acuerdo ha sido cumplido, 47 negocia un aumento de sueldo y sigue aceptando contratos. Viaja a diferentes países, incluyendo Rusia, Japón, Afganistán, Malasia e India, para llevar a cabo sus misiones, asesinando a los objetivos asignados que van desde terroristas y jefes del crimen a agentes y generales enemigos. Finalmente 47 abandona su búsqueda de Vittorio, creyendo que estaba muerto.

47 finalmente se entera de que todo el asunto era un engaño de un hombre llamado Sergei Zavorotko, que es una figura importante en el crimen organizado ruso. También tiene vínculos con el gobierno y el ejército rusos. Sergei era un cliente de la Agencia para los cuales 47 había estado trabajando durante todo el tiempo. Sergei había contratado a 47 para matar a toda la gente que sabía todo lo relacionado con una bomba nuclear que había adquirido. Sergei era también el hermano de Arkadij Jegorov, uno de los "cinco padres" de 47. Sergei cree que 47 le dijo a la ONU sobre el dispositivo, y organiza un asesinato. 47 entonces recibe la tarea de la ONU de matar a Sergei, pero en realidad es una trampa. El cliente actual es Sergei, e intenta utilizar a 17, otro clon de 47 para matarlo. 47 después mata a 17.

Finalmente, 47 persigue a Sergei de vuelta en la iglesia de Sicilia, donde tiene como rehén al aterrorizado Padre Vittorio. Después de una batalla con los hombres de Sergei, 47 acaba matando a Sergei. Vittorio le da su crucifijo al Agente 47, para pedirle que siga el camino correcto y encuentre la paz en su vida de acuerdo a su alma interior. El Agente 47 da un último vistazo al Padre Vittorio y sale de la iglesia, colgando el crucifijo en la puerta de madera de la iglesia. Se da cuenta de que nunca encontrará la paz allí, y vuelve a una vida como asesino a sueldo.